Aderenza alla terapia con SGLT2: primo anno di terapia
Dati del database aggregato AFT (Pisa), prescrizioni fino al 23/07/2026. Analisi osservazionale.
Messaggio principale. Circa 4 pazienti su 10 non sono aderenti alla terapia con SGLT2 nel primo anno. Lo scompenso è associato a maggiore aderenza, anche a parità di età e sesso. La stima è ancora incerta e richiede verifiche.
1. Obiettivo
Misurare l’aderenza alla terapia con SGLT2 (ATC A10BK) nel primo anno dopo la prima prescrizione, e capire quali caratteristiche dei pazienti si associano a una maggiore o minore aderenza.
2. Metodo
Coorte. Pazienti con almeno una prescrizione di SGLT2 e almeno 365 giorni di osservazione dalla prima prescrizione: 476 pazienti, assistiti da 7 medici.
Misura di aderenza. Copertura cumulativa nei 365 giorni dalla prima prescrizione (MPR):
- confezioni da 30 compresse;
- giorni coperti = compresse dispensate × 30 / compresse al giorno;
- se la dose giornaliera manca, si assume 1 compressa al giorno;
- le prescrizioni sovrapposte vengono riportate in avanti.
Aderente se MPR ≥ 0,80. Fine osservazione: 23/07/2026, ultima prescrizione SGLT2 nei dati.
Definizioni dei gruppi.
- Diabete: diagnosi (ICD-9 250 o testo “diabet”, esclusi insipido, familiare e gestazionale) oppure altri farmaci A10 diversi da SGLT2.
- Scompenso: diagnosi (ICD-9 428 o testo “scompens”) oppure beta-bloccanti (bisoprololo, carvedilolo, nadololo).
Persistenza. La persistenza misura per quanto tempo il paziente resta in terapia prima di interromperla; l’aderenza misura invece quanta parte del periodo è coperta dal farmaco. Coorte, copertura e metodo di calcolo sono descritti nella sezione 3.9.
Analisi. Test di Fisher e chi-quadrato con correzione di Yates per i confronti grezzi; regressione logistica per i confronti aggiustati; età calcolata al 23/07/2026.
3. Risultati
3.1 Aderenza complessiva
286 pazienti su 476 (60,1%) sono aderenti nel primo anno. Il 40% non raggiunge la soglia.
Stato a 180 giorni, su 548 pazienti con almeno 180 giorni di osservazione (dati forniti dal medico, non ricalcolati): attivi 220 (MPR medio 0,97), sospesi 53 (0,67), interrotti 275 (0,34). Sospesi o interrotti: 328 su 548 (circa 6 su 10).
3.2 Confronti grezzi
| Confronto | Aderenza | p |
|---|---|---|
| Uomini vs donne | 62,9% vs 55,2% | 0,12 |
| Diabete sì vs no | 58,6% vs 66,0% | 0,24 |
| Scompenso sì vs no | 63,4% vs 54,9% | 0,08 |
Nessun confronto grezzo raggiunge p < 0,05. I valori non sono aggiustati per età.
3.3 Quattro gruppi incrociati
| Gruppo | Pazienti | Aderenza |
|---|---|---|
| Diabete e scompenso | 208 | 61,5% |
| Solo diabete | 174 | 55,2% |
| Solo scompenso | 84 | 67,9% |
| Né l’uno né l’altro | 10 | 50% (campione troppo piccolo) |
3.4 Modello aggiustato sulla coorte completa (476 pazienti)
| Variabile | OR | IC 95% | p |
|---|---|---|---|
| Maschio vs femmina | 1,35 | 0,92–1,99 | 0,13 |
| Diabete sì vs no | 0,83 | 0,50–1,36 | 0,45 |
| Scompenso sì vs no | 1,56 | 1,03–2,37 | 0,035 |
| Età (per decennio) | 0,87 | 0,73–1,02 | 0,09 |
3.5 Confronto diretto: solo scompenso vs solo diabete (258 pazienti)
- Grezzo: OR 1,72 (IC 95% 0,99–2,96), p 0,06–0,07.
- Aggiustato per età e sesso: OR 2,23 (IC 95% 1,24–4,03), p = 0,008.
- Gli scompensati puri sono più anziani (79,7 anni contro 72,1). L’età riduce l’aderenza (OR 0,73 per decennio, p = 0,008): aggiustando, la differenza cresce.
3.6 Contatti di cura
Contatti annui registrati (tutti i tipi): 33 per gli scompensati puri, 26 per i diabetici puri. Aggiungendo i contatti al modello, l’OR dello scompenso scende da 2,23 a 2,02 (IC 95% 1,10–3,71, p = 0,023). Ogni 10 contatti in più all’anno: OR 1,23 (IC 95% 1,05–1,43, p = 0,009). I contatti spiegano solo una parte dell’effetto dello scompenso.
3.7 Antimicrobici come possibile segnale di eventi avversi
Prescrizioni di almeno un antimicotico dopo l’inizio di SGLT2: 12,1% dei diabetici puri (21 su 174) contro 3,6% degli scompensati puri (3 su 84), p = 0,037. Antibiotici: 64% contro 54%, p = 0,10.
Il dato è coerente con micosi genitali come causa di interruzione nei diabetici, ma non è dimostrato: si tratta di prescrizioni, non di diagnosi.
Un’analisi complementare su una coorte con controlli (figure 1–3) è coerente con questo segnale: le infezioni fungine a un anno sono più frequenti con SGLT2 in tutte le fasce d’età (circa 9–12% contro 4–5% dei controlli).
3.8 Funzione renale
eGFR (CKD-EPI 2021, ultima creatinina prima del 23/07/2026) sul sottogruppo con valore valido (321 pazienti):
| Gruppo | Pazienti | eGFR media | eGFR < 60 |
|---|---|---|---|
| Solo scompenso | 64 | 63 | 48% |
| Solo diabete | 106 | 74 | 38% |
| Diabete e scompenso | 145 | 63 | 47% |
| Né l’uno né l’altro | 6 | 51 | 67% (campione piccolo) |
Con la eGFR nel modello, l’OR dello scompenso resta 1,48 (IC 95% 0,87–2,52, p = 0,15); l’OR per 10 ml/min di eGFR è 0,93 (p = 0,19). La funzione renale non spiega l’effetto dello scompenso; l’effetto non è più significativo nel sottogruppo, probabilmente per la riduzione del campione.
3.9 Persistenza in terapia
La persistenza misura per quanto tempo il paziente resta in terapia prima di interromperla. Completa l’aderenza, che misura quanta parte del periodo è coperta dal farmaco.
Metodo.
- Coorte: tutti i pazienti con almeno una prescrizione di SGLT2 (614), senza il requisito dei 365 giorni di osservazione. Chi ha un follow-up più breve viene censurato.
- Copertura: stesso calcolo dell’aderenza (confezioni × 30 / compresse al giorno, prescrizioni sovrapposte riportate in avanti).
- Interruzione: più di 90 giorni senza farmaco dopo la fine di una scorta (periodo di tolleranza). La data di interruzione è la fine dell’ultima scorta prima del buco.
- Censura: decesso, revoca (scartando le date segnaposto) o fine dei dati del medico, cioè la sua ultima prescrizione registrata di qualsiasi farmaco. La fine dati è definita per medico, perché per alcuni medici le registrazioni si interrompono prima di altri.
- Analisi: stimatore di Kaplan-Meier con IC 95%; modello di Cox con errori standard robusti per medico.
Risultati
614 pazienti: 217 interruzioni (35,3%) e 397 censurati.
| Tempo dalla prima prescrizione | Persistenza | IC 95% |
|---|---|---|
| 3 mesi | 86,8% | 83,8–89,3% |
| 6 mesi | 81,8% | 78,3–84,7% |
| 12 mesi | 70,9% | 66,7–74,7% |
| 24 mesi | 59,1% | 54,2–63,7% |
Tempo mediano all’interruzione: 1.576 giorni (circa 4,3 anni).
Interruzioni precoci: 78 delle 217 interruzioni (35,9%) avvengono entro 90 giorni, pari al 12,7% di tutti i pazienti (circa 1 su 8).
Ripresa: 75 dei 217 pazienti che interrompono (34,6%) ricominciano la terapia in seguito. Si considera solo la prima interruzione.
A 6 mesi la persistenza è allineata alla media degli studi osservazionali; a 12 e 24 mesi è nettamente più alta (confronto nella sezione 4).
Persistenza e aderenza. A un anno la persistenza (70,9%) è più alta dell’aderenza (60,1%). Le due misure sono coerenti: una parte dei pazienti resta in terapia, ma con buchi inferiori ai 90 giorni che abbassano la copertura sotto l’80%.
Analisi di sensibilità. Con una tolleranza di 60 giorni la persistenza scende al 65,9% a 12 mesi e al 53,7% a 24 mesi (mediana 900 giorni), ma resta sopra la media della meta-analisi. L’esclusione dei 6 pazienti revocati in blocco cambia le stime di meno di un punto.
| Analisi | N | 12 mesi | 24 mesi | Mediana (gg) |
|---|---|---|---|---|
| Principale (tolleranza 90 gg) | 614 | 70,9% | 59,1% | 1.576 |
| Tolleranza 60 gg | 614 | 65,9% | 53,7% | 900 |
| 90 gg, esclusi revocati in blocco | 608 | 71,7% | 59,8% | 1.576 |
| 60 gg, esclusi revocati in blocco | 608 | 66,6% | 54,3% | 902 |
Persistenza per gruppo clinico e funzione renale.
| Gruppo | N | Interruzioni | 12 mesi | 24 mesi | Mediana (gg) |
|---|---|---|---|---|---|
| Solo diabete | 206 | 94 | 64,6% | 53,9% | 806 |
| Solo scompenso | 141 | 27 | 79,0% | 72,4% | non raggiunta |
| Diabete e scompenso | 247 | 93 | 71,8% | 57,1% | 1.576 |
| eGFR ≥ 60 | 187 | 66 | 71,3% | 57,4% | 1.181 |
| eGFR < 60 | 144 | 35 | 74,5% | 70,7% | non raggiunta |
| eGFR mancante | 283 | 116 | 68,8% | 54,7% | 878 |
I diabetici puri hanno la persistenza più bassa (64,6% a 12 mesi), gli scompensati puri la più alta (79,0%). Quasi metà dei pazienti (283 su 614, 46%) non ha una creatinina nell’anno precedente l’inizio della glifozina, che le linee guida chiedono prima di iniziare. L’eGFR è calcolato con CKD-EPI 2021 sull’ultima creatinina nei 365 giorni prima dell’inizio (fino a 30 giorni dopo).
Modello di Cox. Rischio di interruzione: 614 pazienti, 217 eventi, errori standard robusti per medico. HR > 1 indica maggior rischio di interrompere.
| Variabile | HR | IC 95% | p |
|---|---|---|---|
| Età (per 10 anni) | 1,01 | 0,92–1,11 | 0,86 |
| Maschio | 0,91 | 0,72–1,16 | 0,45 |
| Diabete | 1,59 | 1,23–2,07 | 0,001 |
| Scompenso | 0,81 | 0,61–1,07 | 0,14 |
| eGFR < 60 | 0,71 | 0,50–0,99 | 0,045 |
| eGFR mancante | 1,11 | 0,80–1,54 | 0,54 |
Il diabete è l’unico fattore chiaramente associato all’interruzione (HR 1,59), coerente con il dato sull’aderenza e con l’eccesso di antimicotici nei diabetici. Un eGFR < 60 si associa a una persistenza maggiore (HR 0,71, p = 0,045, al limite della significatività). Età, sesso e scompenso, a parità degli altri fattori, non mostrano associazioni significative.
Interruzioni precoci. Delle 78 interruzioni entro 90 giorni, 49 (62,8%) riguardano pazienti che non hanno mai ritirato oltre la prima prescrizione, pari all’8,0% di tutti i pazienti. Le altre 29 sono sospensioni dopo più prescrizioni; 23 di questi pazienti hanno poi ripreso la terapia. La maggior parte delle interruzioni precoci è quindi una mancata prosecuzione dopo la prima ricetta, più che una sospensione per il calo dell’eGFR o per effetti avversi.
4. Confronto con la letteratura
Persistenza a confronto
| Tempo | Questa coorte | Meta-analisi Ofori-Asenso (gap ≥ 90 gg) | Registro svedese HFrEF (Stolfo et al.) |
|---|---|---|---|
| 6 mesi | 81,8% | 81,5% | 86,9% |
| 12 mesi | 70,9% | 58,9% | 80,0% |
| 24 mesi | 59,1% | 34,7% | – |
A 6 mesi la persistenza è allineata alla media degli studi osservazionali; a 12 e 24 mesi è nettamente più alta. Il registro svedese riguarda solo pazienti con scompenso a frazione di eiezione ridotta seguiti in centri dedicati. Nei trial randomizzati le sospensioni sono circa il 10–13% (DAPA-HF 10,5% con dapagliflozin contro 10,9% con placebo; DAPA-CKD 12,7% contro 14,4%), simili al placebo: il divario con la pratica reale non dipende dalla tollerabilità del farmaco.
I valori del registro svedese sono ricavati dalle sospensioni del 13,1% a 6 mesi e del 20,0% a 12 mesi.
Aderenza a confronto
| Studio | Popolazione | Misura | Aderenza primo anno |
|---|---|---|---|
| Questo studio (AFT Pisa) | 476 nuovi utenti SGLT2 con un anno di osservazione | MPR ≥ 0,80 | 60,1% |
| Hawley et al., Diabetes Care 2022 | 83.675 nuovi utenti ≥ 66 anni con diabete tipo 2, Medicare (USA) | PDC ≥ 0,80 | 45% |
| Essien et al., JAMA Netw Open 2023 | 51.072 nuovi utenti con diabete e/o scompenso, USA | PDC ≥ 0,80 a 12 mesi | 73,1% |
Il nostro 60% cade tra i due valori della letteratura. Le misure sono simili, ma le popolazioni no: il confronto è indicativo.
Fattori associati. Nella letteratura il sesso femminile si associa a minore aderenza (Hawley: −5,5 punti di PDC) e a più infezioni genitali (McGovern: HR 3,64). Il co-pagamento alto si associa a minore aderenza (Essien: OR 0,68). Le infezioni genitali precoci si associano a sospensione (McGovern: HR 1,48). Nel nostro studio le donne sono meno aderenti (55,2% contro 62,9%, p = 0,13), in linea con la letteratura ma non significativo.
5. Interpretazione
- Circa 4 pazienti su 10 non raggiungono l’aderenza al primo anno: è il dato più rilevante per la pratica.
- Lo scompenso è associato a maggiore aderenza, più chiaramente nel confronto diretto con i diabetici puri (OR 2,23 aggiustato).
- Parte dell’effetto passa dalla frequenza dei contatti, ma non tutta.
- Gli anziani aderiscono meno (OR 0,73–0,87 per decennio): tendenza coerente, non sempre significativa.
- Nei diabetici le interruzioni potrebbero dipendere in parte da eventi avversi genitali: ipotesi plausibile, non dimostrata.
- Circa 7 pazienti su 10 sono ancora in terapia a un anno e 6 su 10 a due anni, più della media real-world (59% e 35%).
- Un terzo delle interruzioni avviene nei primi 3 mesi, la finestra del calo iniziale dell’eGFR e delle prime micosi: è il periodo in cui un controllo programmato può evitare il maggior numero di sospensioni. L’analisi successiva mostra però che quasi due terzi di queste interruzioni riguardano pazienti che non tornano dopo la prima ricetta: il controllo programmato dopo il primo mese è il momento in cui si possono recuperare più pazienti.
- Un terzo di chi interrompe riprende la terapia: molte interruzioni sono pause, non abbandoni definitivi.
- Il diabete è il fattore più associato all’interruzione (HR 1,59); i pazienti con eGFR < 60 restano in terapia più a lungo (HR 0,71). Nella CKD la glifozina non viene sospesa più spesso, nonostante il calo iniziale atteso dell’eGFR.
Fonti
- Hawley CE, Lauffenburger JC, Paik JM, Wexler DJ, Kim SC, Patorno E. Diabetes Care. 2022;45(3):604–613. doi:10.2337/dc21-1676
- Essien UR, Singh B, Swabe G, et al. Association of prescription co-payment with adherence to GLP-1 receptor agonist and SGLT2 inhibitor therapies in patients with heart failure and diabetes. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2316290. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.16290
- McGovern AP, Hogg M, Shields BM, Sattar NA, Holman RR, Pearson ER, Hattersley AT, Jones AG, Dennis JM. Risk factors for genital infections in people initiating SGLT2 inhibitors and their impact on discontinuation. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(1):e001238.
- Stolfo et al., Eur J Heart Fail. 2023 (registro svedese HFrEF; citazione completa da verificare).
- Ofori-Asenso R et al. (meta-analisi sulla persistenza con SGLT2, gap ≥ 90 giorni; citazione completa da inserire).
- McMurray JJV et al. DAPA-HF. N Engl J Med. 2019;381:1995–2008 (da verificare).
- Heerspink HJL et al. DAPA-CKD. N Engl J Med. 2020;383:1436–1446 (da verificare).
I dati della letteratura sono tratti dai riassunti disponibili: verificare i testi completi prima della pubblicazione.
