Grafici di sintesi

Visualizzazioni dei risultati riportati nei documenti di studio: grafici descrittivi, non confronti causali.

Rapporto integrato: aderenza, persistenza e risposta biochimica

Trasposizione strutturata del documento “Rapporto Vitamina D, Calcio, Bisfosfonati AFT completo 2026”. Tabelle mantenute nell’ordine del documento; terminologia e limiti vanno letti congiuntamente all’avvertenza iniziale.

Vitamina D, calcio e bisfosfonati in Medicina Generale:

copertura prescrittiva, aderenza, persistenza e impatto biochimico

Rapporto tecnico-scientifico integrato · Analisi su database aggregato AFT Pisa/Cascina

Dott. Luca Puccetti — FIMMG Pisa

Dataset: dataset_aggregato.db3 — 34.920 pazienti, 12 medici AFT Cascina/Pisa

Integra: (A) aderenza/persistenza a livello di popolazione; (B) modello multivariato a episodi con eGFR CKD-EPI; (C) confronto Didrogyl vs Neodidro e fluttuazioni longitudinali. Settembre 2026.

Sintesi esecutiva

Questo rapporto integra due filoni di analisi condotti sullo stesso database aggregato di medicina generale (AFT Cascina/Pisa, 34.920 pazienti): (A) un'analisi descrittiva di copertura prescrittiva, aderenza e persistenza a livello dell'intera popolazione per vitamina D (mono e associata), calcio mono e bisfosfonati mono, con impatto sui valori plasmatici; (B) un modello multivariato a episodi, con aggiustamento per formulazione, valore basale, tempo al controllo, terapia precedente, età, sesso ed eGFR CKD-EPI, focalizzato sul raggiungimento del target di 25-OH-vitamina D ≥30 ng/mL. Include inoltre un confronto specifico tra due formulazioni di calcifediolo (Didrogyl gocce vs Neodidro capsule), un'analisi esplorativa delle fluttuazioni longitudinali della vitamina D sierica, e una prima esplorazione del T-score nei pazienti con frattura di femore.

Risultati principali

L'aderenza a lungo termine a tutte e tre le classi di farmaci (vitamina D, calcio, bisfosfonati) è strutturalmente bassa: PDC medio 49,7-52,1% sull'intera popolazione esposta, con solo il 18,7-28,1% dei pazienti classificabile come aderente (PDC ≥80%).

L'aderenza (PDC) migliora con l'età e risulta più alta negli uomini a parità di fascia d'età; la persistenza (assenza di interruzioni >1 anno) mostra invece il pattern opposto per sesso, più alta nelle donne — due dimensioni distinte e complementari del comportamento terapeutico.

I pazienti aderenti alla vitamina D raggiungono livelli sierici di 25-OH-vitamina D nettamente superiori (35,9 vs 26,0 ng/mL nei non aderenti) e mostrano una maggiore riduzione della fosfatasi alcalina totale, marker di turnover osseo.

Nel modello multivariato a episodi (n=240, finestra 181-365 giorni), ogni +10 punti di copertura prescrittiva si associa a OR 1,51 (IC 95% 1,29-1,76) di raggiungere il target di 30 ng/mL, stabile dopo aggiustamento per età, sesso ed eGFR — che non risultano predittori significativi in questo campione.

Il confronto diretto tra Didrogyl (gocce) e Neodidro (capsule) mostra un'aderenza prescrittiva stimata più alta per Neodidro nella finestra 181-365 giorni (OR 3,55, IC95% 1,83-6,87), ma il dato riflette in parte la struttura del modello di copertura (confezioni da 5-10 capsule) più che una comprovata superiorità di assunzione reale.

Solo 24 dei 344 pazienti con frattura di femore hanno un T-score numerico registrato prima della frattura — un sottoinsieme troppo piccolo per un'analisi di severità robusta, ma con T-score medio al collo femore di -2,11 (già in fascia osteoporotica secondo i criteri OMS).

Tutte le stime presentate in questo documento sono associazioni osservazionali derivate da dati amministrativi di prescrizione e referti di laboratorio; non costituiscono prova di efficacia comparativa randomizzata né di aderenza realmente osservata (assunzione, dispensazione verificata). I p-value sono nominali, senza correzione sistematica per confronti multipli salvo dove esplicitamente indicato. Questo documento sarà esteso con l'analisi dell'impatto sulla frattura di femore in una fase successiva.

1. Fonte dei dati e metodologia comune

Database: /opt/aft_aggregazione/output/dataset_aggregato.db3 (server DELL790, non distribuito). Tabelle utilizzate: cart_terap (prescrizioni farmaceutiche), cart_accert (accertamenti/esami di laboratorio), cart_problemi (problemi/diagnosi), pazienti (anagrafica). Identificatore di collegamento: anon_id. Questo documento non contiene dati individuali identificativi.

Due approcci metodologici complementari sono stati utilizzati e sono riportati integralmente in questo rapporto: (A) un'analisi descrittiva di copertura prescrittiva su tutta la popolazione esposta, con classificazione aderente/parziale/non aderente basata su soglie fisse (Parte II-IV di questo documento); (B) un modello a episodi con selezione basale<30 ng/mL → prescrizione indice → controllo, e regressione multivariata aggiustata (Parte V-VI di questo documento, derivato dallo script analisi_vitd_multivariata_v6_ckdepi.py).

1.1 Tabella di copertura convenzionale per formulazione (comune a entrambi gli approcci)

Questa mappatura, derivata dalle schede tecniche AIFA e ristretta al solo regime di mantenimento cronico (esclusi i boli di carico intensivo), è stata utilizzata in modo indipendente in entrambi i filoni di analisi, con risultati coincidenti — una validazione incrociata della classificazione.

Indicatore di copertura = min[100%, giorni convenzionali sommati delle prescrizioni / giorni della finestra di osservazione × 100]. La somma può incorporare sovrapposizioni; per questo il termine corretto è "copertura prescrittiva convenzionale", non un PDC validato su dispensazione reale. Classi: aderente ≥80%; parziale 50-79%; non aderente <50%. Per calcio mono (A12AA) e bisfosfonati mono (M05BA), analoga classificazione con confezioni da 30 cpr/1 al giorno per il calcio, e schemi settimanali/mensili validati da scheda tecnica per i bisfosfonati (dettaglio in sezione 3).

PARTE I — ADERENZA E PERSISTENZA A LIVELLO DI POPOLAZIONE

2. Vitamina D (mono o associata): aderenza e persistenza

Analisi condotta sull'intera popolazione AFT (34.920 pazienti) che ha ricevuto almeno una prescrizione di vitamina D in qualunque formulazione (mono: colecalciferolo, calcifediolo, calcitriolo; associata: calcio+vitD, bisfosfonato+vitD), usando la tabella di copertura A-K di sezione 1.1.

2.1 Persistenza (metodo a intervalli: assenza di gap >1 anno tra prescrizioni)

L'aderenza alla vitamina D nel lungo termine è strutturalmente bassa: solo il 15,4% dei pazienti risulta ancora in trattamento continuativo a 1 anno, e questo crolla al 4,4% a 5 anni. Il 40,6% ha avuto almeno un'interruzione di oltre un anno, indicativo di un uso spesso a cicli (correzione acuta di una carenza, poi sospensione) piuttosto che una supplementazione cronica stabile.

2.2 PDC — Proportion of Days Covered (copertura reale nel tempo)

Il PDC, misura continua più sensibile della semplice persistenza, conferma il quadro: solo il 28,1% dei pazienti raggiunge la soglia clinicamente accettata di aderenza (PDC ≥80%). Oltre la metà (53,1%) ha una copertura reale inferiore al 50% del tempo di osservazione.

2.3 PDC per sesso e fascia d'età (età al primo trattamento)

2.4 Persistenza per sesso e fascia d'età

Il crollo della persistenza a 5 anni negli ultra-85enni è verosimilmente un artefatto della mortalità competitiva (un paziente che inizia a 85+ anni ha alta probabilità di morire prima di raggiungere 5 anni di osservazione), non una vera caduta di aderenza.

2.5 Un pattern controintuitivo: PDC e persistenza raccontano storie opposte sul sesso

Con il PDC, gli uomini risultano sistematicamente più aderenti delle donne a parità di fascia d'età (es. 65-74 anni: M 56,0% vs F 48,9%). Con la persistenza, sono invece le donne a durare di più in terapia senza interruzioni lunghe (es. 65-74 anni: F 19,2% vs M 13,8%).

PDC alto + persistenza bassa (pattern maschile): terapia usata in modo intenso ma per periodi più brevi — cicli di trattamento ben seguiti quando attivi, ma sospesi più facilmente in modo definitivo.

PDC più basso + persistenza alta (pattern femminile): terapia mantenuta nel tempo per anni, ma con copertura reale più diluita — prescrizioni sporadiche distribuite su un periodo lungo, senza mai superare il gap critico di 1 anno, ma senza raggiungere una copertura piena.

3. Calcio mono (senza vitamina D): aderenza e persistenza

Formulazioni analizzate (ATC A12AA): calcio carbonato effervescente (Cacit 1000, Calcio Carb EG, Idracal, Calciodie, Calcio Hexal, Calcium Sandoz, Rex 1000 — 30 cpr/bust, 1/die, 30 gg/confezione) e Metocal 1250mg (60 cpr, 1/die, 60 gg/confezione).

3.1 PDC

3.2 PDC per sesso e fascia d'età

3.3 Persistenza per sesso e fascia d'età

Numerosità maschili nelle fasce estreme molto piccole (n=24, n=43): interpretare con cautela.

4. Bisfosfonati mono (senza vitamina D): aderenza e persistenza

Formulazioni analizzate (ATC M05BA), posologia da scheda tecnica, solo regime cronico: Bonviva/ibandronico 150mg (1cpr, 1/mese, 30gg); Actonel/risedronato 35mg (4cpr, 1/settimana, 28gg); Actonel/risedronato 75mg (2cpr, 2gg consecutivi/mese, 30gg); Actonel 5mg (28cpr, 1/die, 28gg); Alendronato/Fosamax/Binosto/Adronat/Genalen 70mg (4cpr, 1/settimana, 28gg); Dralenos 70mg (12cpr, 1/settimana, 84gg); Fosamax 10mg (14cpr, 1/die, 14gg). Escluso il clodronato (Clody, Difosfonal, Clasteon, Clodron, Nerixia): uso clinico frequentemente variabile/antalgico nei pazienti fratturati, non prevenzione cronica standardizzata.

4.1 PDC

I bisfosfonati — farmaci prescritti specificamente per l'osteoporosi conclamata — mostrano la percentuale di aderenti più bassa delle tre classi analizzate (18,7%), nonostante una consapevolezza clinica del rischio di frattura presumibilmente maggiore rispetto alla semplice supplementazione vitaminica.

4.2 PDC per sesso e fascia d'età

Numerosità maschili molto piccole in tutte le fasce (n=6-15): dato descrittivo, non generalizzabile.

4.3 Persistenza per sesso e fascia d'età

5. Confronto sintetico delle tre classi di farmaci

Le tre classi di farmaci mostrano un'aderenza quasi identica (PDC medio 49,7-52,1%), nonostante siano farmaci molto diversi per meccanismo, schema posologico e percezione del paziente. Questo suggerisce che il problema dell'aderenza in questa popolazione non è specifico di un farmaco, ma sistemico: circa la metà dei pazienti trattati per la salute ossea, indipendentemente dalla classe farmacologica, ha una copertura reale inferiore al 50% del tempo previsto.

I bisfosfonati, pur essendo farmaci "seri" prescritti per osteoporosi conclamata, hanno la percentuale di aderenti più bassa (18,7%).

La vitamina D, spesso percepita come "meno essenziale", ha paradossalmente l'aderenza più alta delle tre (28,1%) — forse per la maggiore semplicità di alcuni schemi posologici (mensili/monodose) rispetto agli schemi settimanali dei bisfosfonati.

Un paziente classificato come "trattato" con la sola soglia numerica (es. ≥3 prescrizioni), come usato nello studio sulla frattura di femore, può in realtà avere un PDC reale di appena il 20-30%: la soglia a conteggio grezzo sovrastima l'esposizione farmacologica effettiva.

Questo risultato ha un'implicazione diretta per l'interpretazione dei confronti trattamento/esito basati su soglie di conteggio (es. "≥3 prescrizioni") condotti nello studio sulla frattura di femore: l'esposizione farmacologica reale nel sottogruppo "trattato" è probabilmente molto più eterogenea, e in media più bassa, di quanto la sola soglia numerica suggerisca.

PARTE II — IMPATTO SUI VALORI PLASMATICI

6. Valori di laboratorio prima e dopo l'inizio della terapia con vitamina D, per gruppo di aderenza

Per verificare se l'aderenza si traduca in un beneficio biochimico reale, sono stati confrontati i valori di laboratorio (25-OH-vitamina D, PTH, fosfatasi alcalina totale) registrati prima e dopo l'inizio della terapia con vitamina D (mono o associata), separando i pazienti in aderenti (PDC ≥80%), parziali (50-80%) e non aderenti (<50%), secondo la classificazione di sezione 2.2. Il valore "pre" è l'ultimo disponibile prima della prima prescrizione; il valore "post" è il primo disponibile oltre 90 giorni dopo, per dare tempo a un effetto biologico di manifestarsi.

6.1 25-OH-vitamina D e fosfatasi alcalina totale (ac_code 5664 e 681)

Segnali coerenti con un effetto biologico atteso: gli aderenti passano da 18,9 a 35,9 ng/mL di 25-OH-vitamina D — dall'insufficienza alla sufficienza (>30 ng/mL) — mentre i non aderenti restano sotto soglia (17,6→26,0). Il gruppo "parziale" migliora quasi quanto gli aderenti (→31,8), suggerendo che anche una copertura non ottimale ma non nulla possa essere sufficiente a normalizzare la vitamina D in molti pazienti. La fosfatasi alcalina totale, marker aspecifico ma indicativo di turnover osseo, cala in tutti i gruppi trattati ma più negli aderenti (-20%) che nei non aderenti (-7%), coerente con una riduzione del turnover osseo nei pazienti meglio trattati.

6.2 PTH (ac_code 748) — nota metodologica su un'anomalia corretta

Un primo calcolo aveva prodotto un valore medio di PTH post-trattamento negli aderenti di 693,6 pg/mL, clinicamente inverosimile (range fisiologico atteso: 15-65 pg/mL). L'anomalia è stata attribuita a un piccolo numero di pazienti con valori di PTH estremamente elevati (fino a 146.000), verosimilmente affetti da insufficienza renale cronica o acuta con iperparatiroidismo secondario severo — popolazione clinicamente diversa dal contesto di questo studio (carenza vitaminica semplice). Escludendo i valori di PTH >200 pg/mL, il risultato corretto è il seguente:

Con l'esclusione degli outlier renali, il PTH risulta sostanzialmente stabile in tutti e tre i gruppi (variazioni di 1-2 pg/mL), senza un pattern chiaramente distinguibile per aderenza. Questo è plausibile: il PTH è un marker più tardivo e meno sensibile del 25-OH-vitamina D nella risposta alla supplementazione, specie in una popolazione con carenza da lieve a moderata (media basale ~18-19 ng/mL, non severamente deficitaria).

Questa correzione illustra un principio metodologico generale applicabile a tutte le analisi di questo tipo su dati di laboratorio reali: i valori estremi vanno sempre controllati per plausibilità clinica prima di essere inclusi in una media, specialmente quando derivano da popolazioni cliniche eterogenee (qui, pazienti nefropatici mescolati con la popolazione generale).

6.3 Sintesi interpretativa

La vitamina D sierica e la fosfatasi alcalina totale mostrano entrambe un pattern dose-risposta coerente con l'aderenza misurata tramite PDC — un argomento a favore della validità della metrica di copertura prescrittiva come proxy dell'esposizione reale.

Il PTH non mostra questo pattern, verosimilmente per la sua minore sensibilità a carenze lievi-moderate in questa popolazione, una volta esclusa la sottopopolazione con patologia renale.

Questi risultati non dimostrano causalità (il disegno resta osservazionale, con gli stessi limiti di confondimento per indicazione discussi nella Parte V), ma forniscono un riscontro biochimico indipendente che rafforza la plausibilità clinica della classificazione di aderenza utilizzata in questo rapporto.

7. Severità della fragilità ossea: T-score nei pazienti con frattura di femore

Il campo ac_val di cart_accert contiene, per un sottoinsieme di densitometrie, il valore numerico del T-score (codici 4274 "Collo femore: t-score", 4276 "L1-L4: t-score", 4327 "Femore Totale: t-score"). È stata verificata la disponibilità di questo dato tra i 344 pazienti dello studio sulla frattura di femore, per il periodo precedente la frattura.

7.1 Disponibilità e valori

Solo 24 pazienti su 344 (7,0%) hanno un T-score numerico strutturato registrato prima della frattura — un sottoinsieme dei 94 pazienti (27,3%) che risultavano aver eseguito una densitometria in generale, perché molti referti sono disponibili solo come testo libero ("fuori norma", "–>", "allegato") senza il valore numerico nel campo strutturato.

Il T-score medio al collo femore (-2,11) è coerente con una diagnosi di osteoporosi conclamata secondo i criteri OMS (T-score ≤ -2,5 = osteoporosi; -1,0 a -2,5 = osteopenia; > -1,0 = normale) — la media è già in fascia osteopenica severa/borderline osteoporotica, come atteso in una popolazione che di lì a poco si fratturerà il femore. Il range è però ampio (fino a +1,7, densità ossea normale), coerente con l'esistenza di un sottogruppo di fratture su base più traumatica che fragilistica.

7.2 Tentativo di modello di sopravvivenza con T-score come covariata

È stato tentato un modello di Cox per la mortalità post-frattura, con T-score (peggiore valore tra le sedi disponibili) come covariata, sui 24 pazienti con dato disponibile.

Il modello converge senza errori tecnici, ma il risultato non è clinicamente interpretabile: con soli 24 pazienti e appena 4 decessi osservati, la potenza statistica è del tutto insufficiente (la regola pratica di almeno 10 eventi per covariata non è rispettata). L'intervallo di confidenza estremamente ampio (fattore ~6 di ampiezza) e la direzione dell'effetto (verso una lieve protezione, controintuitiva) sono verosimilmente rumore statistico, non un segnale reale. Questo tentativo viene riportato per trasparenza metodologica, non come risultato da cui trarre conclusioni cliniche.

PARTE III — MODELLO MULTIVARIATO A EPISODI CON eGFR

8. Obiettivi, disegno e provenienza

Fonte dei risultati di questa parte: file CSV prodotti dallo script analisi_vitd_multivariata_v6_ckdepi.py eseguito sul database reale del server DELL790. Obiettivo primario: studiare l'associazione fra copertura prescrittiva convenzionale dei preparati di vitamina D e raggiungimento di 25-OH-vitamina D ≥30 ng/mL durante un episodio valutabile. Obiettivi secondari: variazione sierica, descrizione per formulazione/aderenza, confronto di modelli aggiustati, sensibilità a prescrizioni pregresse e regole di copertura.

Disegno: coorte retrospettiva osservazionale ricostruita da prescrizioni e accertamenti registrati. Non è uno studio di dispensazione, di assunzione osservata, randomizzato o di causalità. Non sono disponibili diagnosi specifiche, indicazione prescrittiva, BMI, supplementazioni extra-database o dosi effettivamente assunte.

Nota di validazione (dal rapporto originale): le creatinine impiegate per il calcolo dell'eGFR sono espresse, secondo conferma dell'utente, nella medesima unità di misura per tutti i record, ma tale unità non è stata specificata; il codice CKD-EPI assume mg/dL. Questa corrispondenza andrebbe confermata dall'origine laboratoristica prima di pubblicare i coefficienti aggiustati per eGFR.

9. Selezione degli episodi e outcome

Intervallo storico: prescrizioni e dosaggi dal 2009. Accertamento vitamina D: cart_accert.ac_code = 5664; valori numerici 0 < 25-OH-D ≤ 200 ng/mL. Per paziente si seleziona il primo episodio temporalmente valutabile: ultimo dosaggio precedente alla prescrizione indice inferiore a 30 ng/mL (basale-indice massimo 90 giorni, ricerca entro 365 giorni), prescrizione indice come prima prescrizione dopo quel dosaggio, un'unica prescrizione nello stesso giorno, almeno un controllo valido tra 91 e 730 giorni. In ciascuna finestra 91-180, 181-365 e 366-730 giorni si sceglie il primo dosaggio valido; si esclude la finestra se prima del prelievo sono presenti prescrizioni di categoria/formulazione diversa. Outcome binario: valore al controllo ≥30 ng/mL tra chi partiva da <30. Outcome continuo: 25-OH-D al controllo, ng/mL.

9.1 Flusso dei dati e controlli di qualità

Le righe del flusso indicano controlli a livelli differenti (record, paziente, finestra): non costituiscono un diagramma di esclusione con numeri sottraibili.

9.2 Numerosità dei modelli per finestra e coorte

10. CKD-EPI, età e sesso: derivazione

Età: (data prescrizione indice − nascita)/365,25. Creatinina: ultima misurazione precedente alla prescrizione indice, entro 365 giorni, valori 0-30. eGFR CKD-EPI 2021 (senza coefficiente razziale): 142 × min(SCr/κ,1)^α × max(SCr/κ,1)^−1,200 × 0,9938^età × fattore sesso, con κ=0,7/α=−0,241/fattore=1,012 per le donne, κ=0,9/α=−0,302/fattore=1 per gli uomini.

237/240 casi completi del modello principale e 172/173 candidati completi nella coorte senza terapia precedente non avevano unità testuale esplicita per la creatinina nel campo ac_um — un tema di qualità dei metadati distinto dall'uniformità dell'unità, che resta da documentare prima di ogni pubblicazione. Un solo valore di eGFR non definisce malattia renale cronica.

11. Statistica: modelli e cautela interpretativa

Regressione logistica multivariata per il target (OR, IC 95%, p) e regressione lineare per la concentrazione post (differenze aggiustate). Covariate: formulazione (A di riferimento), copertura ×10 punti percentuali, vitamina D basale ×5 ng/mL, follow-up ×90 giorni, terapia precedente (presenza/assenza), età ×10 anni, sesso, eGFR ×10 mL/min/1,73 m².

Le stime di prodotto rappresentano associazioni condizionali rispetto alla formulazione A, non confronti causali — soprattutto perché la copertura è funzione della confezione e del regime.

I p-value sono nominali, senza correzione per confronti multipli.

Non sono disponibili diagnostiche complete di calibrazione, non linearità, osservazioni influenti o robustezza degli errori standard.

La scelta di eseguire un test ematico, e il suo tempo, possono dipendere dalla risposta precedente e dalla gravità clinica (bias di selezione al follow-up).

12. Risultati descrittivi per formulazione, finestra e aderenza

Nelle tabelle seguenti "n" indica soggetti in quella finestra, "target" è numero/percentuale a ≥30 ng/mL, basale/post e Δ sono medie in ng/mL, "copert." è la copertura media. Numeri piccoli (n<10) sono presentati per completezza senza interpretazioni inferenziali.

12.1 Finestra 91-180 giorni

12.2 Finestra 181-365 giorni (finestra principale)

12.3 Finestra 366-730 giorni

Categorie con numerosità molto piccola (n<5, es. formulazioni D, I, K) sono incluse per completezza ma non consentono interpretazioni inferenziali. Una stessa persona può comparire in più finestre; il modello analizza ciascuna finestra separatamente.

13. Analisi multivariata: confronto V5 (senza renale) e V6 (con eGFR)

La versione V5 fornisce un confronto di contesto sulla popolazione con dati sierici e prescrittivi (301 episodi, 125 target); la versione V6 aggiunge le covariate renali (età, sesso, eGFR) sugli stessi 240 soggetti con dati completi — il confronto metodologicamente corretto va fatto tra i due modelli V6 (base e completo) sulla stessa numerosità, non tra V5 e V6.

13.1 Modello V5 (301 episodi, senza eGFR) — finestra 181-365 giorni

13.2 Modello V6 base (stessi 240 soggetti, senza eGFR) — target ≥30 ng/mL

13.3 Modello V6 completo (età, sesso, eGFR) — target ≥30 ng/mL, n=240

Esito continuo (concentrazione 25-OH-D post, ng/mL) — modello completo:

Confronto chiave: passando dal modello V6 base al modello completo con età/sesso/eGFR, sugli stessi 240 soggetti, l'OR per la copertura (+10 punti) resta 1,51 in entrambi i casi e il coefficiente lineare passa da +2,83 a +2,79 ng/mL — variazioni trascurabili. Età, sesso ed eGFR non risultano predittori statisticamente distinguibili da zero in questo campione: ciò non dimostra l'assenza di effetti clinici, solo che non sono rilevabili con questa numerosità.

13.4 Sottocoorte senza terapia precedente nell'anno antecedente (181-365 giorni, n=165)

Anche restringendo l'analisi ai pazienti senza prescrizioni documentate nell'anno precedente (riducendo il rischio che l'episodio rifletta un trattamento già in corso), l'associazione tra copertura e raggiungimento del target rimane di entità pressoché identica (OR 1,52 vs 1,51).

13.5 Robustezza per finestra temporale

L'associazione tra copertura e raggiungimento del target è presente e significativa in tutte e tre le finestre temporali, con entità decrescente all'allungarsi del follow-up (OR da 2,44 a 1,29) — plausibile, poiché una finestra più lunga diluisce l'effetto di una copertura misurata su un periodo relativamente più breve. Il sesso maschile emerge come predittore significativo solo nella finestra più lunga (366-730 giorni, OR 2,35, p=0,020), un segnale isolato da interpretare con cautela data l'assenza dello stesso pattern nelle altre finestre.

13.6 Probabilità standardizzate per formulazione (finestra 181-365, tutti)

Le probabilità standardizzate riflettono le previsioni del modello sui profili di covariate della coorte, non frequenze osservate grezze; non includono IC 95% e non consentono classifiche di efficacia causale tra formulazioni, data la diversa distribuzione delle covariate tra gruppi.

14. Discussione clinica del modello a episodi

Nella popolazione analizzata, l'associazione tra copertura prescrittiva convenzionale e raggiungimento del target rimane presente anche aggiungendo età, sesso ed eGFR, e limitando l'analisi ai soggetti senza prescrizioni documentate nell'anno antecedente. Le associazioni per formulazione rispetto ad A (Didrogyl) variano in precisione e ampiezza: B (colecalciferolo gocce) e G (Neodidro) presentano OR <1 con IC 95% che non attraversa 1 nella finestra principale, mentre C ed E sono meno precisamente stimati. Non si può inferire superiorità intrinseca della formulazione A, perché dosaggio, storia di cura, scelta prescrittiva, comorbilità e partecipazione al monitoraggio possono differire tra i gruppi; inoltre il rapporto di copertura dipende dalla matrice adottata (tabella di sezione 1.1) e potrebbe non rappresentare la dose biologicamente effettiva.

Il valore basale di 25-OH-D è un predittore importante del superamento della soglia fissa di 30 ng/mL. L'assenza di associazione statisticamente identificabile per età, sesso o eGFR nei modelli non equivale a escludere non linearità, interazioni, sottogruppi renali specifici o effetti di indicazioni cliniche non registrate.

15. Limiti del modello a episodi

Selezione al follow-up: includere solo chi ha eseguito dosaggi ripetuti può introdurre bias di selezione e indicazione; l'assenza di un test non equivale a mancata risposta.

Definizione del basale: la prima prescrizione dopo un dosaggio <30 entro 90 giorni non è necessariamente il primo trattamento a vita del paziente; l'analisi ristretta a chi non ha prescrizioni nei 365 giorni precedenti riduce ma non annulla il problema.

Copertura: le prescrizioni non provano ritiro, assunzione, posologia corretta o aderenza reale; sommare giorni sovrapposti (cappati al 100%) differisce da un PDC calcolato su intervalli non sovrapposti (si veda la sensibilità di sezione 16).

Variabili mancanti: 61 su 301 episodi del modello principale non hanno dati completi per eGFR/età/sesso; l'analisi sui soli casi completi può modificarne la rappresentatività rispetto alla popolazione di partenza.

Creatinina: l'unità è dichiarata uniforme dall'utente ma non specificata nel messaggio originale; l'equazione CKD-EPI richiede mg/dL, e la maggior parte dei record non riporta l'unità nel campo dedicato — un tema di qualità dei metadati da risolvere prima di ogni pubblicazione.

Assenza di comorbilità complete, BMI, stagione del prelievo, sintomi, indicazioni cliniche, dosi effettivamente acquistate, componenti non lineari dell'eGFR e albuminuria; i coefficienti non vanno interpretati come effetti causali.

Soglie e numerosità: il target ≥30 ng/mL è un endpoint operativo scelto per questo studio, non un target universalmente appropriato per ogni indicazione clinica; categorie rare e pochi eventi limitano la precisione delle stime.

Analisi statistica: non risultano verifiche complete di residui, calibrazione, specificazione funzionale, collinearità, osservazioni influenti o validazione esterna del modello.

Modello per dati ripetuti: le finestre 91-180/181-365/366-730 sono analizzate separatamente; un confronto temporale aggregato richiederebbe modelli a effetti misti o errori standard robusti per paziente.

16. Analisi di sensibilità sulla regola di copertura

La classificazione principale ("base_somma": giorni convenzionali sommati, cappati al 100%) è stata confrontata con tre scenari alternativi: unione degli intervalli senza sovrapposizioni/riporto di scorte; per Neodidro, una capsula = 30 giorni per singola prescrizione anziché per l'intero contenuto della confezione; per le formulazioni monodose C-F, giorni per singola unità anziché per intera confezione.

Le riclassificazioni nei diversi scenari possono riguardare gli stessi soggetti e non vanno sommate tra loro. Lo scenario "G una capsula per prescrizione" e lo scenario "C-F per unità" modificano per costruzione, rispettivamente, la regola confermata di 30 giorni per capsula e la definizione principale di giorni per confezione: sono sensitivity check, non sostituiscono la matrice principale.

17. Conclusioni del modello a episodi

Nella coorte valutabile per l'esito a 181-365 giorni, una maggiore copertura prescrittiva convenzionale si associa a una maggiore probabilità di raggiungere 25-OH-vitamina D ≥30 ng/mL e a maggiori concentrazioni al controllo. Dopo aggiustamento per vitamina D basale, formulazione, giorni al controllo, terapia precedente, età, sesso ed eGFR CKD-EPI, l'associazione rimane di entità simile. Il risultato riguarda associazioni osservazionali su una selezione di soggetti monitorati, non un'efficacia comparativa randomizzata dei prodotti né un'aderenza farmaceutica verificata.

PARTE IV — CONFRONTO DIDROGYL vs NEODIDRO

18. Aderenza prescrittiva stimata: Didrogyl (gocce) vs Neodidro (capsule)

Questo confronto integra il modello a episodi con due analisi mirate: (18.1) il confronto dell'aderenza prescrittiva stimata tra calcifediolo gocce (Didrogyl, formulazione A) e calcifediolo capsule (Neodidro, formulazione G), aggiustato per età e sesso; (18.2) l'analisi esplorativa delle fluttuazioni longitudinali della 25-OH-vitamina D nei pazienti con determinazioni ripetute, per verificare se le capsule mensili producano oscillazioni maggiori delle gocce giornaliere.

Per Didrogyl è mantenuta la copertura di 94 giorni/flacone; per Neodidro, 30 giorni/capsula (150 gg per confezione da 5, 300 gg per confezione da 10). Questa regola rende il confronto di aderenza molto dipendente dal numero di capsule per confezione — un limite dichiarato esplicitamente.

18.1 Aderenza osservata per finestra e coorte

Nella finestra principale di 181-365 giorni, il 47,6% dei pazienti con Didrogyl e il 75,9% dei pazienti con Neodidro risultano aderenti. Nella finestra 91-180 giorni, praticamente tutti i pazienti Neodidro risultano aderenti, per cui il modello logistico non è stimabile in modo affidabile in quella finestra.

18.2 Confronto aggiustato per età e sesso (Neodidro vs Didrogyl)

A 181-365 giorni, Neodidro mostra un'aderenza prescrittiva stimata superiore a Didrogyl anche dopo correzione per età e sesso (OR 3,55, IC 95% 1,83-6,87), con una differenza standardizzata di +28,3 punti percentuali. Il risultato si conferma nella sottocoorte senza terapia nei 365 giorni precedenti (OR 2,95). A 366-730 giorni la differenza è più piccola e non statisticamente distinta da zero con i criteri convenzionali (OR 1,69, p=0,079).

Cautela interpretativa: la maggiore aderenza stimata di Neodidro riflette almeno in parte la struttura stessa del modello di copertura — una confezione da 5 o 10 capsule fornisce, per costruzione, una copertura convenzionale lunga (150-300 giorni), indipendentemente da quanto regolarmente il paziente assuma effettivamente le capsule. Il risultato documenta una differenza nell'indicatore prescrittivo utilizzato, non prova una migliore assunzione reale del farmaco.

19. Fluttuazioni longitudinali della 25-OH-vitamina D

Per verificare l'ipotesi che le capsule mensili (Neodidro) producano maggiori oscillazioni sieriche rispetto alle gocce giornaliere (Didrogyl), sono stati selezionati i pazienti con episodi A o G e misurazioni ripetute nei 730 giorni successivi alla prescrizione indice, interrompendo l'osservazione al primo cambio di prodotto.

19.1 Selezione dei pazienti

19.2 Variabilità intra-paziente (pazienti con almeno 3 controlli post-indice)

Risultato descrittivo, in direzione opposta all'ipotesi iniziale: nei pazienti con almeno tre controlli successivi, la variabilità osservata non è maggiore con Neodidro. La deviazione standard intra-paziente media è 17,27 ng/mL con Didrogyl contro 9,34 ng/mL con Neodidro; la mediana del range massimo-minimo è 27,55 contro 10,40 ng/mL; la mediana dei cambiamenti assoluti tra controlli consecutivi è 14,28 contro 5,97 ng/mL — in tutti i casi le oscillazioni sono numericamente maggiori con le gocce giornaliere, non con le capsule mensili.

Il confronto è fortemente limitato dalla selezione dei pazienti con controlli ripetuti: solo 42 pazienti hanno almeno tre controlli dopo la prescrizione indice, e solo 14 almeno quattro; fra questi ultimi, appena 2 sono Neodidro. Per questo non è stato possibile stimare un modello multivariato affidabile corretto per età e sesso (tentativi riportati come "non eseguito" per numerosità insufficiente nel file sorgente). Senza conoscere la data effettiva di assunzione delle capsule, non è inoltre possibile verificare se il prelievo cada in fase di picco o di valle dopo Neodidro: l'analisi misura oscillazioni tra dosaggi disponibili nella pratica clinica corrente, non una farmacocinetica controllata.

20. Sintesi del confronto Didrogyl vs Neodidro

Aderenza prescrittiva stimata più alta per Neodidro nella finestra principale (181-365 giorni), anche dopo aggiustamento per età e sesso — ma il risultato è in parte un artefatto della struttura a confezione pluri-capsula del modello di copertura.

Nessuna evidenza, in questo campione limitato, di maggiori fluttuazioni sieriche con Neodidro rispetto a Didrogyl — anzi, la direzione osservata è opposta, sebbene su numerosità troppo piccole per un modello statistico robusto.

Nel modello a episodi (sezione 13), la formulazione G (Neodidro) mostra comunque un OR <1 rispetto alla formulazione A (Didrogyl) per il raggiungimento del target, con IC 95% che non attraversa 1 nella finestra principale — un risultato apparentemente in tensione con la maggiore aderenza stimata, che sottolinea come copertura prescrittiva e reale efficacia clinica non siano necessariamente la stessa cosa.

PARTE V — SINTESI INTEGRATA E PROSSIMI PASSI

21. Discussione generale integrata

I due filoni di analisi condotti su questo database — l'approccio descrittivo di popolazione (Parti I-II) e il modello multivariato a episodi con aggiustamento renale (Parte III) — convergono su un messaggio coerente, pur con metodologie e popolazioni di riferimento diverse: la copertura/aderenza prescrittiva alla vitamina D è associata in modo consistente a un miglior raggiungimento dei livelli sierici target, un'associazione che regge sia nel confronto grezzo su tutta la popolazione esposta (Parte II) sia nel modello aggiustato per età, sesso ed eGFR su un sottocampione più selezionato e monitorato (Parte III).

Allo stesso tempo, entrambi gli approcci documentano un problema di aderenza strutturalmente basso: che lo si misuri con PDC su tutta la popolazione (28,1% di aderenti alla vitamina D, sezione 2.2) o con la copertura media per formulazione nel modello a episodi (72,4% nella finestra principale per la sola formulazione A, sezioni più basse per le altre), la maggioranza dei pazienti non raggiunge un'esposizione farmacologica continuativa e ottimale.

Il confronto Didrogyl/Neodidro (Parte IV) aggiunge una nota di cautela metodologica trasversale a tutto il documento: un indicatore di aderenza costruito sul contenuto della confezione può essere fortemente influenzato dalla struttura stessa della confezione (una capsula mensile "copre" per definizione più a lungo di una goccia giornaliera), indipendentemente dal comportamento reale del paziente. Questo limite si applica, in misura diversa, a tutte le stime di copertura/PDC presentate in questo documento.

22. Limiti complessivi del documento

Nessuna delle analisi presentate dimostra causalità: tutte le associazioni sono di natura osservazionale, soggette a confondimento per indicazione (i pazienti con maggiore aderenza o copertura sono verosimilmente diversi, per motivazione, gravità clinica e supporto sociale, da quelli con bassa aderenza).

La copertura/PDC/persistenza sono costruite dalle sole prescrizioni: non provano ritiro in farmacia, assunzione effettiva, posologia corretta o dose realmente assunta.

I valori di laboratorio pre/post (Parte II) non sono corretti per stagionalità del prelievo, un fattore noto di variazione della 25-OH-vitamina D indipendente dalla terapia.

Il T-score (Parte II, sezione 7) è disponibile solo per una piccola minoranza (7,0%) dei pazienti con frattura di femore, e ogni tentativo di modellazione su questo sottoinsieme è da considerarsi puramente esplorativo.

Il modello a episodi (Parte III) è costruito su una popolazione selezionata (chi ha eseguito un dosaggio basale <30 ng/mL seguito da una prescrizione e da almeno un controllo) e non è rappresentativo dell'intera popolazione esposta a vitamina D descritta nella Parte I.

Nessuna delle analisi corregge sistematicamente per test multipli, salvo dove esplicitamente indicato; con il numero di confronti condotti in questo documento complessivo, alcuni risultati nominalmente significativi potrebbero riflettere variabilità campionaria.

La qualità del dato di unità di misura per la creatinina (necessaria per l'eGFR) non è pienamente verificabile dai soli file CSV di origine.

23. Conclusioni generali

Questo rapporto integrato documenta, con due approcci metodologici indipendenti e convergenti, un problema di aderenza terapeutica diffuso e sostanziale alla vitamina D, al calcio e ai bisfosfonati in questa popolazione di medicina generale, con un impatto biochimico misurabile (livelli sierici di vitamina D, fosfatasi alcalina) nei pazienti effettivamente aderenti. Il confronto tra formulazioni di calcifediolo (gocce vs capsule) illustra la necessità di interpretare con cautela gli indicatori di copertura prescrittiva, che possono riflettere la struttura della confezione più che il comportamento reale del paziente. La disponibilità di dati di T-score strutturati resta un'area di miglioramento della qualità del dato per future analisi di severità della fragilità ossea.

24. Prossimi passi: impatto sulla frattura di femore

Questo documento sarà esteso, in una fase successiva, con l'analisi dell'impatto di copertura/aderenza a vitamina D, calcio e bisfosfonati sul rischio di frattura di femore, utilizzando il modello caso-controllo nidificato già sviluppato nello studio parallelo sulla frattura di femore (344 casi, fino a 42.532 controlli eleggibili per set di matching completo, aggiustato per età e sesso). Le variabili di copertura/PDC pre-frattura costruite in questo documento (Parti I-II) saranno utilizzate come covariate aggiuntive in quel modello.

25. Riferimenti tecnici e riproducibilità

Script analitici referenziati in questo documento: analisi_vitd_multivariata_v6_ckdepi.py (modello principale a episodi, Parte III); analisi_vitd_aderenza_didrogyl_neodidro_v7.py e analisi_vitd_fluttuazioni_A_G_v8.py (Parte IV); query dirette SQLite per le analisi di popolazione di Parti I-II, eseguite sul database /opt/aft_aggregazione/output/dataset_aggregato.db3 (server DELL790).

Esecuzione riproducibile del modello a episodi: python3 /opt/aft_aggregazione/analisi_vitd_multivariata_v6_ckdepi.py /opt/aft_aggregazione/output/dataset_aggregato.db3 /opt/aft_aggregazione/output/analisi_vitd_multivariata_v6_ckdepi (richiede numpy, pandas, scipy, statsmodels).

Frattura femorale: aggiornamento dell’analisi caso-controllo (V2–V7)

Questa sezione aggiorna la parte sulle fratture contenuta nel rapporto integrato: dopo la redazione dei due documenti Word sono stati eseguiti un abbinamento per sesso ed età, controlli della disponibilità di dati pre-indice e regressioni logistiche condizionate. Le stime seguenti riguardano l’associazione con almeno una prescrizione registrata nell’anno prima della frattura, non l’efficacia antifratturativa della vitamina D assunta regolarmente.

Disegno e controllo dell’osservabilità

La data indice è la prima frattura femorale registrata dal 2010, identificata tramite codici 820/821 o descrizioni compatibili. È stato selezionato un controllo ancora a rischio alla stessa data, con sesso ed età intera identici, senza riutilizzare il medesimo controllo in più coppie. Lo stesso soggetto può avere una frattura successiva e risultare inizialmente controllo: ciò è ammissibile nel campionamento dal gruppo a rischio. L’esito «frattura femorale registrata» richiede comunque validazione clinica della sede e del meccanismo traumatico.

I filtri di osservabilità sono stati applicati alle stesse coppie e solo a registrazioni precedenti alla data indice: storico risalente ad almeno 365 giorni, attività nell’anno pre-indice e attività non farmacologica nell’anno pre-indice. Quest’ultima consiste in accertamenti o problemi clinici, non semplicemente prescrizioni. Nessuno di questi criteri garantisce da solo un flusso prescrittivo completo.

La tabella usa le coppie discordanti (solo caso oppure solo controllo con prescrizione). È una descrizione abbinata; la modifica del campione cambia anche il profilo clinico della popolazione.

Regressione logistica condizionata

La regressione logistica condizionata rispetta l’abbinamento per sesso ed età. L’esito è l’appartenenza al gruppo con frattura; la variabile d’interesse è almeno una prescrizione di vitamina D nei 365 giorni prima della data indice. Il numero di giorni con attività clinica è trasformato come log(1 + giorni); le diagnosi sono quelle registrate prima dell’indice.

Nel modello con attività clinica e diabete, il diabete registrato mostra OR 2,16 (IC 95% 1,05–4,43; p = 0,036); questa associazione non è causale e dipende anche dalla documentazione clinica. Nel sottocampione di 94 coppie con attività non farmacologica, l’OR per vitamina D, aggiustato per intensità dell’attività clinica, è 0,88 (IC 95% 0,45–1,73).

Perché non va letto come uno studio di efficacia antifratturativa

Nei dati complessivi, i casi presentano più contatti clinici registrati rispetto ai controlli, e più diagnosi documentate di osteoporosi e pregresse fratture. Quando richiediamo attività precedente comparabile nelle coppie fisse, l’OR per prescrizione si attenua. Il trattamento può essere prescritto proprio a pazienti già fragili: la prescrizione è dunque anche un indicatore di indicazione clinica e non coincide con l’esposizione effettiva. Non si possono dedurre da questo disegno né beneficio né danno farmacologico.